PVNH – Filamin A

• periventrikulär: um die seitlichen Hirnkammern (Seitenventrikel) gelegen
• nodulär: knotenförmig
• Heterotopie: nicht am üblichen Platz
• Neuronale Migration: während der normalen Hirnentwicklung wandern die Nervenzellen vom Ort ihrer Entstehung, seitlich neben den Seitenventrikeln nach außen zu ihrem Zielort, der späteren Hirnrinde. Wird dieser Prozess gestört, kann ein Teil dieser Nervenzellen ihren Zielort nicht erreichen und bleibt an einem unüblichen Platz als sogenannte Heterotopie (Anhäufung von Nervenzellen) liegen. Die resultierenden Krankheitsbilder werden unter dem Oberbegriff der neuronalen Migrationsstörungen zusammengefasst. Wenn bereits der Start dieser Wanderungsbewegung gestört ist, bleiben die Nervenzellen als knotenförmige Anhäufung direkt an ihrem Ursprungort liegen und sind im MRT als typische symmetrische knötchenförmige Heterotopien neben den Seitenventrikeln sichtbar.
  (periventrikuläre noduläre Heterotopien = PVNH).

Erkannt werden kann die PVNH durch eine Kernspin- bzw. Magnetresonanztomographie (MRT).

Bei weiblichen Patienten geht eine solche bilaterale symmetrische PVNH in den meisten Fällen auf eine heterozygote Genveränderung (Mutation) im X-chromosomal lokalisierten Filamin A-Gen zurück. Die genetische Untersuchung des Filamin A-Gens kann nach genetischer Beratung in einem humangenetischen Labor aus einer Blutprobe durchgeführt werden.

Filamin A (FLNA) ist ein Protein, das Bindungspartner für viele weitere Proteine ist. Es gehört u. a. zu den Aktin-bindenden Proteinen, die ein Hauptbestandteil des Zytoskeletts sind und ist an einer Vielzahl von Prozessen, insbesondere im Zusammenhang mit der Fortbewegung von Zellen beteiligt, u.a auch bei der Entwicklung des Gehirns und des Skelettsystems, der Herzklappen, der Stabilität von Blutgefäßen und der Blutgerinnung.

Veränderungen im Filamin A-Gen können neben einer PVNH auch andere Krankheitsbilder verursachen, wobei die Art der Genveränderung bestimmt, welche klinische Symptomatik bei dem einzelnen Patienten auftritt (sogenannte Genotyp-Phänotyp-Korrelation):

So weisen Patientinnen mit einer PVNH meistens Genveränderungen im Filamin A-Gen auf, welche zu einem Funktionsverlust des Proteins führen (sogenannte „loss of function“-Mutationen). Dagegen wurden ganz bestimmte Sequenzveränderungen im Filamin A-Gen (sogenannte „Missense-Mutationen“), welche wahrscheinlich in einem „Funktionsgewinn“ des Proteins resultieren (sog. „gain of function“-Mutationen), immer wieder mit einen Spektrum ganz spezifischer Skeletterkrankungen assoziiert (OPD-Spektrum-Erkrankungen), hierzu zählen wir heute:

• Otopalatodigitales-Syndrom Typ I (OPD1)
• Otopalatodigitales-Syndrom Typ II (OPD2)
• Frontometaphyseale Dysplasie (FMD)
• Melnick-Needles-Syndrom (MNS)

Manche Patienten mit einer Filamin A-Mutation weisen zusätzlich klinische Zeichen einer Bindegewebsschwäche auf, die mit einer erhöhten Hautelastizität mit ungewöhnlicher Zerreißbarkeit einhergeht. Patienten leiden an überstreckbaren Gelenken und Luxationen. Auch nach einfachen Verletzungen der Haut bleiben ungewöhnlich häufig deutliche Narben zurück. Weitere Symptome sind: Kyphosholiose, Mitralklappenprolaps, Aortenaneurysma, und hämorrhagische Diathese. Einige Patienten leiden außerdem unter funktionellen Störungen der inneren Organe wie z.B. Bauchdeckeneinrisse (Hernien) oder Darmrupturen.

Grundsätzlich kann eine noduläre Heterotopie auf verschiedene genetische oder auch nicht-genetische Ursachen zurückgehen. So werden vereinzelte noduläre Heterotopien sehr häufig begleitend bei Hirnfehlbildungen verschiedener Ursache beobachtet und sind hier eher unspezifischer Ausdruck einer global gestörten Hirnentwicklung.

Das typische Bild der bilateralen symmetrischen nodulären Heterotopien geht jedoch sehr häufig auf Mutationen im X-chromosomal lokalisierten Filamin A-Gen zurück.
Frauen tragen in ihrem Erbgut zwei X-Chromosomen, von denen in jeder Zelle nach dem Zufallsprinzip eine Kopie ausgeschaltet ist. Somit wird durch solche Zellen, die die gesunde Filamin A-Genkopie verwenden, meistens ausreichend normales Filamin A-Protein gebildet, um für einen Teil der Nervenzellen eine korrekte Wanderung zur späteren Hirnrinde zu ermöglichen. Ein Teil der Nervenzellen wird jedoch in der Wanderung gestört und bildet die typische symmetrische Ansammlung heterotoper Neurone neben den Seitenventrikeln.

Wenn diese Frauen selbst Kinder planen, geben sie jeweils eines der beiden X-Chromosomen an eigene Nachkommen weiter. Somit sind diese mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% erneut Träger dieser Filamin A-Mutation. Entwickelt sich ein Mädchen mit Filamin A-Mutation auf einem der beiden X-Chromosomen, wird es mit hoher Wahrscheinlichkeit im MRT wiederum typische Veränderungen einer PVNH aufweisen. Ob und in welchem Umfang es aber klinische Zeichen einer PVNH entwickelt, wird durch das Ausmaß und die Lokalisation der heterotopen Neurone bestimmt und kann nicht sicher vorhergesagt werden.

Erhält ein Sohn von der Mutter das X-Chromosom mit der Filamin A-Mutation, dann hat es keine zweite Genkopie und kann meistens gar kein normales Filamin A-Protein bilden. Die klinischen Auswirkungen sind deshalb sehr viel schwerer und häufig kommt es zur Fehlgeburt oder das Kind verstirbt im weiteren Verlauf der Schwangerschaft oder kurz nach der Geburt.

Insgesamt besteht also für die Nachkommen solcher heterozygoter Mutationsträgerinnen ein Risiko von 50% für Mädchen, wieder heterozygote Trägerinnen dieser Mutation zu sein und klinische Zeichen einer PVNH zu entwickeln, wobei die Schwere der Merkmalsausprägung auch innerhalb einer Familie sehr variieren kann.

Auch 50% der Buben sind erneut Träger der Filamin A-Mutation. Ein hoher Prozentsatz dieser Buben ist nicht lebensfähig, so dass ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und Totgeburten besteht. Lebendgeborene Buben sind häufig sehr schwer betroffen und haben eine sehr ungünstige Prognose.

In dieser Situation kommt der genetischen Beratung von Patientinnen und Familien insbesondere im Zusammenhang mit der eigenen Familienplanung eine ganz besondere Bedeutung zu. Hierbei können mit der Familie die Vererbung und die Risiken für eigene Nachkommen und evtl. auch andere Familienangehörige besprochen werden. Es kann eine genetische Testung der Patientin zum Nachweis der ursächlichen Mutation veranlasst werden und nach Vorliegen des Befundes können die verschiedenen Möglichkeiten im Rahmen der Familienplanung ggf. incl. einer vorgeburtlichen Diagnostik in einer nachfolgenden Schwangerschaft sowie alle Ihre Fragen zur Genetik der Erkrankung in aller Ruhe und ergebnisoffen besprochen werden.

Wenn bei dem Patienten die Filamin A Mutation entdeckt wurde, kann bei den Eltern durch eine DNA-Analyse an Blutzellen auch festgestellt werden, ob diese auch die Mutation tragen. Bei Eltern, die die Mutation nicht an Blutzellen tragen, liegt das Risiko bei unter 1%, dass weitere Kinder die PVNH haben aufgrund der seltenen Möglichkeit eines sogenannten Keimzellmosaiks (Vorliegen der Mutation nur in einem Teil der Samen- oder Eizellen und ggf. auch in einem Teil anderer Körperzellen.

Eine Besonderheit der Filamin A- assoziierten Erkrankungen ist das breite Spektrum klinischer Auffälligkeiten, die manchen, aber nicht allen Patienten in unterschiedlich schwerer Ausprägung gefunden werden und die Diagnosestellung häufig erschweren:

• Epilepsie (Anfallsleiden)
• Entwicklungsverzögerung
• Psychiatrische Störungen oder Verhaltensauffälligkeiten und Lernprobleme
• Herz-Kreislauferkrankungen (Herzklappenerkrankungen, offener Ductus botalli)
• Gefäßerkrankungen (Aneurysmen, Stenosen und Schlaganfall)
• Bindegewebsschwäche
• Muskelschwäche
• Gerinnungsstörungen
• Motilitätsstörungen des Magen und Darmtraktes (Verstopfung, Erbrechen)
• Überstreckbarkeit von Gelenken und Überdehnbarkeit der Haut
• Ernährungsprobleme
• Lungenerkrankungen
• Immunschwäche
• Intelligenzminderung (nicht selten ist die Intelligenz normal)
• Dyslexie

Ein typisches Merkmal, welches häufig Anlass für eine MRT-Untersuchung und die Diagnose einer PVNH ist, sind epileptische Anfälle. Diese beginnen nicht selten erst zwischen dem 10. und – 20. Lebensjahr, teils aber auch früher. Auch ein offener Ductus arteriosus botalli oder bestimmte angeborene Herzklappenerkrankungen (insbes. Mitralklappenprolaps oder -dysplasie) sind ein typisches klinisches Merkmal, welches insbesondere in Kombination mit weiteren Auffälligkeiten Anlass zu einer MRT-Untersuchung sein sollte. Ursächlich kann die PVNH nicht behandelt werden. Es können nur die einzelnen Symptome gelindert werden. Die Behandlung sollte individuell in Abhängigkeit von den auftretenden Symptomen besten an einem Zentrum mit Erfahrung in der Betreuung von PVNH -Patienten erfolgen.

Am besten werden Betroffene unserer Meinung nach in Unikliniken versorgt, die in der Regel etwas aufgeschlossener und erfahrener mit seltenen Erkrankungen als das Krankenhaus vor Ort sind. Wichtig sind in regelmäßigen Abschnitten bildgebende Verfahren (MRT, Ultraschall) des Gehirns und des Herzens, um eventuell auftretende Erweiterungen oder Verengungen festzustellen und bei Bedarf zu behandeln. Bei Problemen mit den Gefäßen sollte unbedingt darauf geachtet werden, dass der Blutdruck nicht zu hoch ist.

Bei unklaren Ereignissen, die einen epileptischen Anfall nahe legen, sollte umgehend neurologische Untersuchung incl. EEG veranlasst werden und ggf. eine entsprechende antiepileptische Therapie eingeleitet werden. Ob eine frühzeitige Therapie, schon im Vorfeld einer manifesten Epilepsie, Vorteile im Verlauf der Erkrankung bringen würde ist bislang nicht geklärt.

Bei Muskelschwäche ist der regelmäßige Besuch eines Orthopäden und regelmäßige Krankengymnastik erforderlich. Probleme mit Verstopfung können in einfachen Fällen mit Hausmitteln (z.B. viel ausreichende Trinkmenge, Verzehr von Actimel, Buttermilch) behandelt werden, in schwereren Fällen helfen Abführmittel, Klistiers oder Darmspülungen (z.B. durch einen am Darm angelegten Malone Button). Eine geregelte Verdauung ist sehr wichtig, da sich bei häufigen Verstopfungen das möglicherweise schwache Darmgewebe weiten kann und der Druck beim „Pressen“ gleichzeitig den Blutdruck und damit den Druck auf die eventuell schwächeren Gefäße erhöht. Zu weiteren Therapien geben wir gerne Auskunft.

Ein Hauptproblem bei der Diagnosestellung und Verbesserung der Therapie ist dieses sehr bunte klinische Bild der Patienten mit Filamin A-Mutationen und die bis heute unzureichende Erfahrung in der Behandlung größerer Patientengruppen mit dieser seltenen Erkrankung. Hier soll jetzt erstmals eine interdisziplinäre Studie helfen, systematisch die klinischen Symptome von Patienten mit Filamin A-Mutation und für Patienten mit anderen, genetisch bedingten Migrationsstörungen, den natürlichen Verlauf der Erkrankung und die Effekte verschiedener heute eingesetzter Therapieansätze sowie die Lebensqualität zu erfassen, um auf dieser Basis erstmals evidenzbasierte Therapieansätze entwickeln zu können. Langfristige Ziel dieser Studie ist eine bessere Therapie der Erkrankung und eine bessere Lebensqualität.

Wenn viele Betroffene mitmachen, verbessern sich die Chancen für gute Behandlungsmöglichkeiten. Also bitte mitmachen.
Diese Studie wird gemeinsam vom Zentrum für Humangenetik am Universitätsklinikum Regensburg (Frau PD Dr. med. Ute Hehr) und zwei Abteilungen am Universitätsklinikum Erlangen, dem ZEE (Dr. med. Burkhard Kasper) und der Abteilung für Molekulare Neurologie (Prof. Dr. med. Jürgen Winkler) durchgeführt.

Betroffene können sich melden bei:

PD Dr. med. Ute Hehr
Zentrum für Humangenetik
am Universitätsklinikum, D3
Franz-Josef-Strauss-Allee 11
93053 Regensburg
Tel.: +49-(0)941 – 944 5410
Fax: +49-(0)941 – 944 5402

info@humangenetik-regensburg.de

Kontakt kann von den Regionalansprechpartner vermittelt werden:

Dr. med. Gökhan Uyanik

Facharzt für Neurologie
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
D-20246 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. Deborah J. Morris-Rosendahl

Universitätsklinikum Freiburg
Institut für Humangenetik und Anthropologie
Breisacherstr. 33
D-79106 Freiburg

Tel.: +49-(0)761 -270 7027 oder -270 7028
Fax: +49-(0)761 -2707018

Priv.-Doz. Dr. med. Frank Rutsch

Klinik u. Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Stoffwechselabteilung
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Str.33
D-48149 Münster

Tel.: +49-(0)251 -8347750 oder -8348002
Fax: +49-(0)251 -8347735

Prof. Dr. med. Jürgen Winkler

Universitätsklinikum Erlangen
Leiter der Molekular-Neurologischen Abteilung
Schwabachanlage 6
D-91054 Erlangen

Tel: +49-(0)9131-853 9323
Fax: +49-(0)9131-853 6597